Resistance: Fall of Man – это новая история о гибели человечества от своих собственных рук. История игры завязана на вспышке страшной эпидемии, которая стала результатом экспериментов российских ученых с бактериологическим оружием. В результате на заболевшие мутировали в химер – ужасающих ящеров, которые по своему развитию многократно опережают обычного человека. Кроме того, мутанты сохраняют человеческое сознание – они завладели военными секретами правительства и начали свое продвижение с целью захвата мира, постепенно продвигаясь сквозь всю Российскую Империю и Европу.

Сюжетно игра отчасти напоминает альтернативное изложение истории Второй Мировой войны, в которой вместо нацистов выступают смертоносные твари. Главный герой – это американский солдат, который продолжает отчаянно сражаться после того, как его взвод перебросили освобождать захваченную мутантами Великобританию.

Мрачная атмосфера в полной красе раскрывает ужасы неравной войны, где кажется, что попытка сопротивления заранее обречена. Ее подчеркивает стилизованная графика, задействующая приглушенные цвета, и талантливая игра актеров озвучки, которые в полной мере передают отчаяние сложившейся ситуации. Однако, отчаянная борьба человечества за свое выживание все же предоставляет ему небольшой шанс на спасение.